Автомобили Mercedes-Benz S-Класс V (W221) выпускались с 2005 по 2009 год.
Были доступны в кузовах - Седан 4-дв., AMG седан 4-дв..
Данное поколение включало модификации S 320 CDI 7G-Tronic (235 л.с.), S 320 CDI BlueEFFICIENCY 7G-Tronic длинная база (235 л.с.), S 320 CDI BlueEFFICIENCY 7G-Tronic (235 л.с.), S 320 CDI 7G-Tronic длинная база (235 л.с.), S 320 CDI 7G-Tronic 4MATIC длинная база (235 л.с.), S 320 CDI 7G-Tronic 4MATIC (235 л.с.), S 350 7G-Tronic 4MATIC длинная база (272 л.с.), S 350 7G-Tronic 4MATIC (272 л.с.), S 350 7G-Tronic (272 л.с.), S 350 7G-Tronic длинная база (272 л.с.), S 420 CDI 7G-Tronic длинная база (320 л.с.), S 420 CDI 7G-Tronic (320 л.с.), S 450 7G-Tronic (340 л.с.), S 450 7G-Tronic 4MATIC длинная база (340 л.с.), S 450 7G-Tronic длинная база (340 л.с.), S 450 7G-Tronic 4MATIC (340 л.с.), S 500 7G-Tronic 4MATIC длинная база (388 л.с.), S 500 7G-Tronic 4MATIC (388 л.с.), S 500 7G-Tronic (388 л.с.), S 600 5G-Tronic длинная база (517 л.с.), S 500 7G-Tronic длинная база (388 л.с.), S 65 Speedshift MCT длинная база (612 л.с.), S 63 SPEEDSHIFT МСТ длинная база (525 л.с.), S 63 SPEEDSHIFT МСТ (525 л.с.).